如果我们从一开始就把问题想错了：AI、科学跃迁与虚拟细胞
换一张地图
1907 年，爱因斯坦想象一个人从屋顶自由落下。身边物体仿佛失去重量。他不是在牛顿公式里算得更快，而是在问：引力若在自由落体中“消失”，是否与加速度有更深的等价关系？
这个思想实验后来成为通往广义相对论的一条路。跃迁之所以困难，是因为旧理论仍然好用；没有误差梯度提示人们把引力从“力”改写为“时空几何”。真正困难的是选择一个新起点，让旧事实获得新意义。
两篇标题相反的文章把这个瞬间变成了 AI 问题。Tom Zahavy 在 LLMs can’t jump 中认为，LLM 能归纳和演绎，却不会创造新的解释前提。他把发现画成经验 E、一次 Jump、公理 A，再回到检验；AI 也许因此需要一座能主动制造反事实经验的“合成实验室”。
Yong Zheng-Xin 在 Hot Take: LLM can ‘jump’ 中反问：同一理论为何只有一条发现路径？借 Feynman 式论证，可以从无质量自旋 2 场出发，施加一致性要求，逐步恢复广义相对论。互联知识加实验反馈，也许能让一部分“灵感”变成搜索。
两人并非完全相反。Yong 说明知识可以被重新连接；Zahavy 追问谁会改变承载连接的地图。Feynman 知道目的地，也拥有后来的理论工具；他的路线证明可以重建，却不证明 1907 年的模型会自己发明起点。
我因此区分两层 Jump：弱 Jump 在已有知识间发现远距离连接；强 Jump 创造变量、公理或观察视角。强 Jump 也非凭空降临：数据积累，异常制造张力，旧解释变得笨重，才可能发生重组。但积累与改变表示仍是两种操作——一个填补地图，另一个决定是否换图。
承认地图错了的勇气
一旦差别在于问题如何被表示，瓶颈就不再只是算力或数据，还包括放弃一个仍然有用、甚至支撑整个研究方向的框架。
Maybe the whole way we are representing this problem is wrong?
人很少停下来问这句话。承认表示可能错了，意味着重新解释过去的数据、方法和成功标准。填补旧地图更安全；多数新地图都会错。科学需要谨慎，但谨慎也会变成路径依赖。
这也是我对 AI Scientist 更深的担心。若目标、变量、基本单位和指标都由人预设，再强的系统也可能只会更快地填缺口。除了负责探索的 Explorer 和构建解释的 Theorist，它还需要一个 Representation Critic：追问为何预测这个量、为何把这些对象当作基本单位，以及什么证据会迫使系统重定义问题。
可干预的 world model 或身体也不会自动解决它。概念可以来自经验、数学一致性或类比；由旧理论训练的模拟器还可能把旧偏见固化成“现实”。我们仍缺少让强 Jump 稳定产生并接受检验的机制。
到了生物学里，这个哲学问题会立刻变成工程选择：什么才算 cell state？
当细胞被压成 RNA 向量
“虚拟细胞”像是在计算机里重建一个会代谢、感知并随时间变化的活细胞。许多当前模型处理的却是更窄的问题：给定起始 transcriptome 和一次扰动，预测此后的 RNA 变化。
这里，representation 不是抽象的哲学词。我们选择什么输入、什么输出和什么损失函数，也就在告诉模型什么算作细胞、什么变化值得关注。若目标只有 RNA，无法直接在 RNA 中显现的差异自然会被推到边缘。
这项任务很有价值。Arc Institute 的 STATE 使用接近 1.7 亿个观察性细胞和超过 1 亿个扰动细胞，覆盖约 70 种人类细胞情境。干预数据让模型不仅学习基因如何共同出现，也学习改变一个因素后表达可能向哪里移动。
但输出仍主要是 RNA。transcriptome 是 cell state，还是它的一种测量？RNA 很丰富，却不能替代染色质、蛋白质活性、代谢、形态、空间、微环境和历史。RNA 相似的细胞可能因经历或组织不同而对干预反应不同。模型在 RNA 投影上准确，不能单独证明它找到了产生投影的机制。
2025 年 Virtual Cell Challenge 让这个问题可以被检验。参赛者用部分 H1 人胚胎干细胞扰动数据适配，再预测留出的 H1 扰动。模型未在所有指标上稳定超过朴素基线，领先方案仍结合深度学习与统计特征。这不说明 AI 无用，更不是 STATE 失败的证据；它标出了前沿：我们已能在更多人类细胞情境中预测转录状态转移，但尚未因此得到跨物种、组织和患者的完整细胞模型。
当背景变化时，首先要怀疑的也许不只是参数量，而是坐标系本身。
跨越背景，而非复制背景
如果 HeLa、HEK293、T cell 都需要主要依赖本背景数据的模型，我们得到的可能是优秀的局部模拟器，而非细胞的通用理论。我的猜想是某种 cellular physics：共享机制提供规则，谱系、基因型、个体、组织环境、历史与干预提供边界条件。
“通用”不是把所有细胞塞进更大的 foundation model，也不是抹平差异，而是区分哪些规律能迁移、哪些效应依赖情境。若这个猜想成立，HeLa、HEK293 和 T cell 可以被看作共享机制在不同约束下的实例，而非封闭世界。
换句话说，context 不能只是训练数据的来源，还应成为模型显式处理的条件。真正的通用性必须在训练中未见过的条件组合上接受检验。
这仍是研究方向。2024 年《Cell》的 AI Virtual Cell 路线图 已提出跨物种、模态与情境的表征，并连接分子、细胞和组织尺度；但“共享机制—谱系—个体—环境—干预”是我的推测，不是 STATE 的架构。也尚无单一模型在上述全部尺度与情境中获得广泛验证。
generalization 也不能只剩一个总分。mouse → human 跨越物种；HeLa → patient 还跨越细胞系、组织结构、疾病阶段、患者背景和治疗历史。把它们映射到同一个表示空间，也不会让任一外推自动成立。Challenge 只测试了部分 H1 数据适配后的留出扰动，没有直接测试这两种外推。
每跨一步，改变的都不只是 test set，因果关系本身也可能随背景而变。
所以每个疾病案例都应带着“适用范围标签”：模型在哪些细胞、组织、物种、患者背景、干预和时间尺度上验证过？背景内准确只支持背景内结论。共享表征不等于共享干预效应；分不清不变规律与边界条件，新工具仍会重复从动物到人、从培养皿到患者的外推错误。
让模型说明它何时会失效
把细胞表示成 RNA 向量并没有错，把疗效表示成“快速杀死细胞或缩瘤”也没有错。它们都是边界，决定模型看见和漏掉什么。若关键变化发生在长期进展或治疗时机上，过窄的 readout 就可能问错“是否有效”。
Vorasidenib 是一个反直觉的例子。FDA 审评 记载，申请人未提供在体外或体内肿瘤模型中证明抗肿瘤活性或生长抑制的数据。这描述的是申报证据范围，不等于“所有细胞和动物实验都失败了”，也不否定前临床模型。
与此同时，INDIGO 纳入 331 名残留或复发、既往唯一抗肿瘤治疗为手术、病灶以非强化为主的 IDH1/2 突变 WHO 2 级星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤患者。经独立影像评估，vorasidenib 组的中位无进展生存期为 27.7 个月，安慰剂组为 11.1 个月（HR 0.39）。FDA 随后于 2024 年 8 月批准其用于术后、12 岁及以上、携带敏感 IDH1 或 IDH2 突变的 2 级星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤患者。
这不证明 vorasidenib 对所有胶质瘤有效，也不等于治愈或已证明延长总生存。它更窄的启示是：临床获益有时首先表现为延缓疾病进展，而不是立刻清除病灶。若“有效”只容纳快速杀伤或明显缩瘤，模型可能从一开始就看不见相关答案。
因此，虚拟细胞不应只回答“能否复现 RNA”。它还要在未见状态、干预与背景的组合中作出可检验预测，说明结论适用于哪些细胞、组织、物种和时间尺度，并在超出验证范围时说“我不知道”。
虚拟细胞的 AlphaFold moment，也许不先来自排行榜，而来自一次重述：细胞和物种可能是共享机制在不同边界条件下的实例。按这里的强定义，通用虚拟细胞仍是方向，不是现成系统。 数据和架构重要，选择如何表示生命也同样重要。
科学勇气有时不是更快地回答，而是承认：问题可能从一开始就问错了。
参考文献
- Tom Zahavy，LLMs can’t jump。
- Yong Zheng-Xin，Hot Take: LLM can ‘jump’。